為更好地保證藥品質(zhì)量，國家實施了新版GMP，將“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念引入藥品生產(chǎn)管理之中。為了保障無菌藥品質(zhì)量，GMP要求無菌藥品灌裝應(yīng)在A級環(huán)境下進行，并進行在線懸浮粒子監(jiān)測及動態(tài)微生物（沉降菌及浮游菌）監(jiān)測。

無菌藥品模擬灌裝試驗一般是按正常分裝程序進行無菌灌裝，同時在灌裝過程中模擬快速灌裝速度、多工作人員數(shù)量、大灌裝數(shù)量、長工作時間、常規(guī)干擾試驗和非常規(guī)干擾試驗。該工作流程明顯與“確認與驗證” 管理原則中的“確認和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認”相違背。更重要的是，這樣很容易因為考察范圍設(shè)置的不全面而被判定為模擬試驗失效。

為更好地符合驗證管理的原則和要求，本文通過分析模擬灌裝試驗的工藝驗證內(nèi)涵，結(jié)合工藝驗證的工作流程，在HACCP（危害分析和關(guān)鍵控制點）評估基礎(chǔ)上，設(shè)置考察條件及模擬試驗的人工干預(yù)。此外，提出了一種在線直接取樣的灌裝機技術(shù)，用于評估灌裝過程的無菌性能及污染狀況。

1.模擬灌裝試驗的工藝驗證內(nèi)涵

GMP要求，模擬灌裝試驗應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果產(chǎn)生影響的關(guān)鍵操作及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和條件。該原則性要求構(gòu)成了組織培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的常規(guī)思路：盡量挖掘現(xiàn)有灌裝生產(chǎn)文件中的“條件”，納入模擬灌裝試驗方案進行考察。盡管培養(yǎng)基模擬灌裝試驗遵照該款要求進行，但在實施過程中往往存在缺陷。

GMP附錄一第四十七條明確指出，“無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗”。因此，本文設(shè)計按照工藝驗證要求來組織模擬灌裝試驗。同時，依據(jù)GMP第一百四十條規(guī)定，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗需要運用工藝驗證的管理方法，具體的實施步驟可分四步。

無菌灌裝及模擬灌裝試驗的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

對于培養(yǎng)基模擬灌裝試驗來說，其唯一的質(zhì)量屬性就是產(chǎn)品的無菌性。因此，無菌灌裝工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性主要包括三類。

（1）所有影響產(chǎn)品生產(chǎn)過程、物料微生物負載及消毒滅菌效果的因素都可能會影響樣品的無菌性，需要納入考察范圍。這些因素至少應(yīng)包括環(huán)境及灌裝用器材的微生物負荷、滅菌操作、消毒操作、培養(yǎng)條件與培養(yǎng)時間、 藝時間間隔等。

（2）灌裝生產(chǎn)中可能影響微生物負載情況的操作步驟的操作情況，也需要納入試驗考察范圍，以考察其控制水平以及對樣品無菌性的影響。

（3）是否需要將GMP所要求的無菌灌裝過程中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和條件，納入模擬灌裝試驗的考察范圍，由其是否影響微生物限度或無菌性能來決定。

無菌灌裝操作步驟分解及危害評估

無菌灌裝過程的危害風(fēng)險評估是確認與驗證工作的基礎(chǔ)，它將培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的所有活動緊密聯(lián)系在一起。無菌灌裝過程的危害風(fēng)險評估，應(yīng)立足于灌裝生產(chǎn)的實際操作，結(jié)合無菌灌裝的文件管理要求，參照HACCP法來進行工藝風(fēng)險評估操作。

無菌灌裝工藝的危害風(fēng)險評估主要包括兩方面的工作：

（1）生產(chǎn)操作步驟對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（無菌性或微生物負載）的影響評估，這是模擬灌裝試驗的關(guān)注焦點。

（2）GMP管理的一個主要任務(wù)是控制藥品風(fēng)險，GMP明確要求控制的風(fēng)險包括污染、交叉污染、混淆和差錯。此外，對環(huán)境的影響和人員安全也需要關(guān)注。因此，評估對質(zhì)量屬性影響的同時，需要評估生產(chǎn)操作步驟的風(fēng)險情況。評估完成后，根據(jù)HACCP法的原則評定關(guān)鍵控制點，納入模擬灌裝試驗考察范圍的操作步驟。

模擬灌裝試驗的驗證方案

根據(jù)GMP要求，模擬灌裝試驗的考察范圍包括所有影響無菌結(jié)果的關(guān)鍵操作和生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)及條件。驗證方案需要制定驗證考察的測試方案、檢測方法與接受標(biāo)準(zhǔn)。在評估確定模擬灌裝試驗的關(guān)鍵控制點后，需要結(jié)合生產(chǎn)操作的設(shè)備情況和文件的規(guī)定，擬定參數(shù)范圍、必要的人工干預(yù)、測試方法、接受標(biāo)準(zhǔn)。這些要求可在關(guān)鍵控制點評估完成后用表格設(shè)定。在有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)或控制要求的地方，應(yīng)清楚標(biāo)注有關(guān)的文件或標(biāo)準(zhǔn)名稱及編號，以增加模擬灌裝試驗評估的科學(xué)性和可靠性。上述表格評估完成后，根據(jù)擬定的內(nèi)容，設(shè)計考察試驗方案和配套的試驗記錄。

模擬灌裝試驗方案的形成

與常規(guī)工藝驗證相比，模擬灌裝試驗的特殊內(nèi)容在于，在關(guān)鍵工藝控制點及關(guān)鍵工藝參數(shù)評估的過程中，要注意對該工藝操作中的條件及人工干預(yù)的設(shè)計及考察。通過對整個無菌灌裝過程的所有生產(chǎn)步驟進行評估和匯總，即可模擬灌裝試驗的全貌。結(jié)合HACCP法評估，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗方案和生產(chǎn)記錄應(yīng)包括：

（1）關(guān)鍵工藝控制點的評估。在灌裝全過程的操作步驟分解基礎(chǔ)上，通過對微生物負載或者無菌性能的影響評估，來確定工藝操作的關(guān)鍵控制點，凡可能增加微生物負荷、影響無菌性能或者有GMP風(fēng)險的，均為關(guān)鍵控制點。

（2）根據(jù)關(guān)鍵控制點的操作要領(lǐng)和管理要求，制定具體的控制措施、工藝參數(shù)范圍、控制方法。有文件規(guī)定的，直接引用有關(guān)文件的內(nèi)容。

（3）根據(jù)關(guān)鍵控制點的操作情況，列出可能影響微生物限度、無菌性能和GMP風(fēng)險的人工干預(yù)，并制定人工干預(yù)的考察計劃，做好試驗記錄。

（4）根據(jù)文件要求，制定關(guān)鍵控制點生產(chǎn)操作的條件，制定考察計劃，做好試驗記錄。根據(jù)設(shè)計流程，按照驗證方案的要求，匯總形成詳細的試驗計劃和試驗記錄，分別形成模擬灌裝試驗的方案和批生產(chǎn)記錄。

2.在線取樣評估灌裝過程的污染狀況

目前，對藥品無菌生產(chǎn)工藝的考察與評估依賴于產(chǎn)品的無菌檢查和培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。但是無論是哪種方式，都不能有效再現(xiàn)或者代表產(chǎn)品灌裝生產(chǎn)的過程，不能切實有效地評估所灌裝產(chǎn)品的無菌性能，產(chǎn)品的無菌風(fēng)險較大。如何找到行之有效的灌裝產(chǎn)品無菌性能評估方法，這一難題始終困擾著藥品生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門。要實現(xiàn)藥品生產(chǎn)的全過程監(jiān)控，有效評估產(chǎn)品實際生產(chǎn)過程的無菌性能，行業(yè)亟需一種可模擬灌裝生產(chǎn)過程的有取樣功能的灌裝機。

為了評估灌裝產(chǎn)品的無菌性能，行業(yè)內(nèi)一般有兩個方法：

（1）為了提高灌裝生產(chǎn)速度，灌裝機生產(chǎn)廠家研制了兩組灌裝針頭同時灌裝的高速灌裝機，使產(chǎn)品灌裝速度得到了有效提升。通過采用計數(shù)器元件，實現(xiàn)了預(yù)期的取樣操作，用于取樣測定灌裝的裝量情況。

（2）同樣是無菌產(chǎn)品，在免洗無菌膠塞的生產(chǎn)過程中，既可生產(chǎn)大包裝產(chǎn)品，又能專門同步生產(chǎn)小包裝產(chǎn)品，用于產(chǎn)品生產(chǎn)和供應(yīng)商評估所需的檢驗和評估，可避免在膠塞抽檢過程中對膠塞產(chǎn)品造成損壞，有效保證了取樣的代表性和產(chǎn)品的使用性能。

基于上述技術(shù)背景和管理要求，有必要設(shè)計一種能夠用于無菌藥品灌裝生產(chǎn)的可對微生物和微粒狀況進行取樣的灌裝機，以便于藥品無菌灌裝的生產(chǎn)與產(chǎn)品無菌性能的評估。

專利技術(shù)《一種在線取樣評估灌裝過程污染狀況的灌裝機》（專利號：201520529921.7），結(jié)合了目前兩組灌裝針頭的灌裝機模式，通過電子元件控制，使其中一組正常灌裝運行，成為A組灌裝針頭；另一組灌裝運行，但不灌裝產(chǎn)品，成為B組灌裝針頭。

B組所在軌道的玻璃瓶樣品因為沒有藥液，所以不進入壓塞環(huán)節(jié)，直到灌裝到設(shè)定的灌裝次數(shù)或者完成灌裝任務(wù)后，B組灌裝針頭運行，灌裝藥液后，按正常程序蓋塞并輸出。由于在A組灌裝針頭灌裝時，B組灌裝針頭也運行，兩組軌道及灌裝針頭的運行環(huán)境一致，所以設(shè)定的灌裝任務(wù)完成后，B組的灌裝結(jié)果可以有效代表產(chǎn)品實際灌裝過程的無菌情況。

此時，B組灌裝針頭的灌裝藥品的無菌檢驗結(jié)果可代表該生產(chǎn)任務(wù)的實際情況，而不是單純依賴產(chǎn)品生產(chǎn)前（或生產(chǎn)后）的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗進行無菌保障能力（無菌保障水平）的評估。

在線取樣評估灌裝過程污染狀況的灌裝機技術(shù)可用于無菌藥液的定量灌裝設(shè)備的生產(chǎn)制造，可以在產(chǎn)品灌裝的同時獲得具有代表灌裝過程產(chǎn)品的微生物、 微粒污染情況的樣品，從而有效評估灌裝過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

3.結(jié)語

本文分析了無菌灌裝過程模擬灌裝試驗的實施情況，指出了模擬灌裝試驗的本質(zhì)是工藝驗證，而不是單純按照目前的法規(guī)要求，僅僅關(guān)注“人工干預(yù)和條件”，應(yīng)按照工藝驗證的模式（立足于關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)）進行全面的工藝驗證設(shè)計，并進行必要的持續(xù)工藝確認。此外，提出了在線取樣評估灌裝過程污染狀況的灌裝機技術(shù)，可對灌裝過程進行全程監(jiān)控和取樣，縮短企業(yè)的生產(chǎn)時間，節(jié)省培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的成本。

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